Ciljajući na svojstva "ovisnosti o glutaminu" stanica raka u energetskom metabolizmu, lijek vrlo slične strukture glutaminu može selektivno blokirati višestruke reakcije uključene glutaminom, "izgladnjujući" tumorske stanice. U prvim kliničkim studijama DON je pokazao dobru učinkovitost, no studija je prekinuta zbog visoke toksičnosti za gastrointestinalno tkivo. Sada su istraživači sa Sveučilišta Johns Hopkins dizajnirali lijek koji je preteča DON-a koji djeluje samo na stanice raka i inaktiviran je u zdravom tkivu.
Stara izreka "lijek se sastoji od tri dijela otrova" dijalektički objašnjava složen odnos između učinkovitosti i nuspojava lijeka. Što se tiče općenitih lijekova, nakon ulaska u ljudsko tijelo obično samo mali dio djeluje na mjesto lezije, što ne samo da ograničava učinkovitost lijekova, već dovodi i do toksičnih nuspojava lijekova. U procesu razvoja lijekova, ako se učestalost nuspojava ne može ograničiti, to znači neuspjeh ispitivanja lijekova.
Osobito u području lijekova protiv raka, nadamo se da će lijekovi ubiti stanice raka dovoljno precizno da ne naškode normalnim, zdravim stanicama. Godine 1913. njemački znanstvenik Paul Ehrlich, dobitnik Nobelove nagrade, predložio je koncept "Magic Bullet" koji je predviđao selektivnu dostavu citotoksičnih lijekova na mjesta tumora. Godine 1958. Adrien Albert, autoritet za razvoj farmaceutske kemije u Australiji, predložio je koncept "prolijeka", koji je još jedan način rješavanja problema. To jest, prekursori lijekova bez ili s vrlo niskom aktivnošću metaboliziraju se u tijelu, a zatim transformiraju u aktivne lijekove, kako bi se poboljšala brzina i stupanj apsorpcije lijeka u ljudskom krvotoku. Poboljšajte ciljanje, smanjite toksičnost i nuspojave.
U 2000, američki znanstvenik za rak, profesor Robert A. Weinberg i američki biolog, profesor Douglas Hanahan, objavili su prvo izdanje "Hallmarks of Cancer" u Cellu, koje opisuje karakteristike tumorskih stanica i citirano je gotovo 40 000 puta. To je biblija onkologije. U radu su identificirali šest stečenih osobina:
■ Samodostatnost u signalima rasta
■ Neosjetljivost na signale protiv rasta
■ Izbjegavanje apoptoze
■ Neograničen replikativni potencijal
■ Održana angiogeneza
■ Invazija tkiva i metastaze.
Godine 2011. objavili su drugo izdanje knjige "Hallmarks of cancer: The next generation" u izdanju Cell-a, koja je ponovno postala klasično djelo na području raka i citirana je više od 63 000 puta. Na temelju prve verzije potpisa raka, dodali su četiri nove značajke:
Izbjegavanje uništenja imuniteta ■ Izbjegavanje uništenja imuniteta
■ Poticanje tumora Upala, upala i upala
■ O deregulaciji stanične energetike
■ Nestabilnost i mutacija genoma
Svaka od 10 značajki tumora koja se razlikuju od normalnih stanica može biti meta za liječenje.
U siječnju ove godine Douglas Hanahan objavio je treće izdanje knjige Hallmarks of Cancer: New Dimentions in Cancer Discovery, s četiri nove značajke:
Otključavanje fenotipske plastičnosti ■ otključavanje fenotipske plastičnosti
■ Nemutacijsko epigenetsko reprogramiranje
■ Polimorfni mikrobiomi
■ Stare stanice
Među ovim karakteristikama tumorskih stanica, metabolička aktivnost stanica raka koja se razlikuje od normalnih stanica naziva se "Warburgov učinak". Opskrba energijom usvaja put glikolize koji normalne stanice koriste samo u nedostatku kisika za "fermentaciju" glukoze u mliječnu kiselinu.
Kako bi održale normalnu funkciju mitohondrija, stanice raka se oslanjaju na druge hranjive tvari kako bi ispunile ciklus trikarboksilne kiseline kroz proces zatrpavanja kako bi sintetizirale lipide, proteine i nukleinske kiseline potrebne za rast tumora. Glutamin je najzastupljenija slobodna aminokiselina u plazmi i postaje glavni izvor energije za proliferaciju stanica raka. Ovaj fenomen je također poznat kao "ovisnost o glutaminu" stanica raka. Također postoje dokazi da metabolizam glutamina igra važnu ulogu u invaziji tumorskih stanica.
Kao odgovor na ovaj fenomen, znanstvenici su se počeli pitati može li isključivanje izvora glutamina u tumorima imati učinak protiv raka. Još je uzbudljivija činjenica da je ovisnost o glutaminu prisutna u mnogim vrstama tumora, što znači da razvoj lijekova koji ciljaju ovaj mehanizam ima potencijal postati lijek protiv raka širokog spektra.
DON je jedan takav analog glutamina izoliran iz Streptomycesa, koji može inhibirati razne enzime koji koriste glutamin u stanicama raka, uzrokujući da stanice raka "umiru od gladi", dok istovremeno povećava citotoksičnost T stanica u mikrookruženju tumora. Dokazano je da DON ima antikancerogena svojstva i kod miševa i kod ljudi, ali nažalost, određene zdrave stanice koje se brzo obnavljaju, poput onih koje oblažu crijeva, također se oslanjaju na glutamin. Kao rezultat toga, DON je pokazao toksičnost čak iu zdravim gastrointestinalnim tkivima, uzrokujući nuspojave kao što su mukozitis, proljev i želučano krvarenje, te je na kraju napušten za klinički razvoj.
Stoga su istraživači s Johns Hopkinsa odlučili kemijski modificirati DON, dodajući "prekursorske skupine" kako bi ga deaktivirali i pretvorili u prekursorski lijek koji cilja tumor, DRP-104. Ove skupine prekursora mogu se odrezati enzimima kojih ima u izobilju u tumorima, ali ne i u crijevima. Lijek bi tada mogao bolje ciljati stanice raka bez oštećenja zdravog tkiva. Rezultati su objavljeni u časopisu Science Advances 16. studenog 2022. pod naslovom "Otkriće DRP-104, prolijeka metaboličkog inhibitora ciljanog na tumor" [4].
Kod miševa su istraživači otkrili da je aktivna doza DON-a u odnosu na DRP-104 bila 11 puta veća od gastrointestinalne doze i 6 puta od doze u plazmi, što je rezultiralo regresijom tumora bez gastrointestinalnih nuspojava. Osim toga, istraživači su otkrili da je DRP-104 poboljšao učinkovitost anti-PD-1 imunoterapije na način koji se oslanja na CD8 plus T stanice. Štoviše, miševi izliječeni monoterapijom DRP-104 uspjeli su odbiti ponovni napad tumora, što sugerira da bi metoda mogla izgraditi imunološku memoriju. DRP-104 je također bio bolje usmjeren na tumore od JHU-083, još jednog prekursora DON-a koji je razvio isti tim.
Autorica studije dr. Barbara Slusher, direktorica programa za otkrivanje lijekova na Sveučilištu Johns Hopkins, rekla je da postoji nada da bi se slični dizajni prekursora lijekova mogli primijeniti na druge lijekove koji nisu uspjeli u kliničkim ispitivanjima zbog problema s toksičnošću. U međuvremenu, DRP{0}} je ušao u fazu I/II kliničkih ispitivanja diljem Sjedinjenih Država na temelju izvrsnih učinaka u pretkliničkim ispitivanjima, a očekuje se da će se koristiti kao pojedinačni agens ili u kombinaciji s imunoterapijom za liječenje uznapredovalog krutog tumori.
