Proteklih godina kineska implementacija sustava MAH također je izravno potaknula inovacije novih lijekova. Kineska biofarmaceutska inovacija u punom je zamahu, a gotovo 3000 biotehnoloških tvrtki postupno se kreće prema tome da postanu "nositelji B certifikata" uz kontinuiranu promociju projekata istraživanja i razvoja. Mah naručeni CDMO (R & D plus proizvodnja) postao je neodoljiv trend. MAH naručena proizvodnja vjerojatno će postati "sljedeći izlaz" za brzi razvoj kineske farmaceutske industrije!
Evo nekoliko važnih poveznica u procesu suradnje između MAH-a i cdmo-a:
01 Revizija sigurnosti
Cdmo se naziva "ugovorno istraživanje i razvoj i organizacija proizvodnje", a također je i poduzeće za istraživanje i razvoj i proizvodnju lijekova. Bilo da se radi o laboratoriju za istraživanje i razvoj, proizvodnom pogonu ili proizvodnoj radionici, "sigurnost je na prvom mjestu", a sigurnost je žila kucavica poduzeća. Mah bi uvijek trebao staviti sigurnost na prvo mjesto u reviziji cdmo poduzeća. Kada nositelj odobrenja provjeri da postoje potencijalne sigurnosne opasnosti u cdmo R & D laboratoriju, također će predložiti da se to ispravi. Uostalom, bez sigurnosti nema osnove za povjeravanje. Nakon što se podaci o istraživanju i razvoju izgube zbog sigurnosnih faktora kao što je požar, povjereni projekti istraživanja i razvoja i velika ulaganja također će biti "oprani"; Ako proizvodni pogoni i radionice cdmo poduzeća također imaju velike skrivene opasnosti za sigurnost, zaštitu okoliša i zdravlje na radu (EHS), oni bi mogli biti kažnjeni od strane relevantnih nacionalnih odjela, što bi rezultiralo gašenjem ili čak bankrotom. MAH također neće moći osigurati stabilne opskrbe, a poduzeće će izgubiti više nego dobiti.
02 Audit kvalitete
Revizija kvalitete ključni je korak u određivanju surađuju li nositelj odobrenja i cdmo. Mah i cdmo imaju tri stanja sposobnosti. Prvo, MAH i cdmo su jaki. Sustavi obje strane su zdravi, a kombinacija jakog i jakog je najveća garancija za kvalitetu droge; Drugo, MAH je jak, a cdmo slab. Na primjer, neka velika poduzeća s ljestvicom certifikata povjeravaju hrvatskim institucijama za istraživanje i razvoj razvoj novih proizvoda; Treće, MAH i cdmo su slabi, pa je kvaliteta naručenih proizvoda zabrinjavajuća. Razina revizije kvalitete također u potpunosti odražava može li MAH nadzirati razinu cdmo-a.
Prva vrsta MAH je jaka, a cdmo je jak. Obje strane mogu imati puno posla i učiti jedna od druge, ali u konačnici je na MAH-u da donosi odluke. Uostalom, MAH je prva osoba odgovorna za nesreće proizvoda; Drugo, MAH je jak, a cdmo slab. MAH može u potpunosti pronaći probleme kroz reviziju, ili ne ovaj cdmo, ili mu pomoći da poboljša svoju razinu kako bi se postigla kontrolirana povjerena kvaliteta proizvoda; Treća vrsta slabosti MAH-a i slabosti cdmo-a može pozvati nadležne treće strane da poboljšaju razinu nadzora MAH-a i razinu implementacije cdmo-ovog povjerenog sustava kvalitete.
U rujnu 2021. FDA je također izdala pismo upozorenja lokalnom poduzeću zbog nepovoljnog nadzora cdmo-a. Sredinom travnja, FDA je izvršila inspekciju kružnog laboratorija i otkrila da nema odgovarajući nadzor i procedure za upravljanje cdmo-om za proizvodnju, pakiranje i distribuciju lijekova. Cdmo nije uspio pregledati evidenciju o proizvodnji serija za puštanje svake serije gotovih proizvoda prema potrebi, a također je promijenio oznake povučenih lijekova zbog rješavanja pritužbi potrošača. Pismo upozorenja FDA-e podsjetilo je Laboratorij kruga na "nedovoljan nadzor" cdmo-a, Oni bi trebali biti "u konačnici odgovorni za cGMP aktivnosti koje izvode".
03 Sposobnost istraživanja i razvoja i usklađivanje kapaciteta
Kada MAH surađuje s cdmo-om, često se događa da taj cdmo ima snažnu sposobnost istraživanja i razvoja za razvoj takvih proizvoda i ima prednosti u odnosu na druge. Na primjer, MAH izravno kupuje proizvode cdmo cjevovoda koji se razvija, ili se cdmo specijalizirao za najsuvremenije ciljeve, ili razvija određenu vrstu lijekova za liječenje bolesti koji se prilagođavaju prodajnom cjevovodu MAH-a, ili inovativne lijekove, lijekove za mene, generički lijekovi i druge kategorije, kao i cdmo u mikrosferama, liposomima, nanokristalima. Ukratko, sposobnost istraživanja i razvoja i snaga cdmo-a također određuju dubinu i duljinu suradnje između MAH-a i cdmo-a. "Bez dijamanta, ne usuđujem se krenuti u istraživanje i razvoj porculana."
Drugi razlog zašto MAH i cdmo mogu surađivati je potpuno podudaranje kapaciteta proizvoda i troškovne prednosti. Cdmo mora imati proizvodnu radionicu (proizvodnu liniju) za proizvodnju ovog proizvoda. Nakon procjene, može se proizvoditi u liniji. Ako se radi o aktivnom sastojku s višom razinom OEB, moguće je da cdmo ima odgovarajući izolator. Ako pripravak ne može biti u liniji, kao što je sterilna injekcija ili igla za sušenje smrzavanjem, može li se procijeniti da se koristi jednokratna vrećica za pripremu otopine, dva seta opreme za pakiranje, itd. Ako je učinak posebno velik ili su sorte intenzivno kupovati u budućnosti, također je potrebno procijeniti ima li cdmo dovoljno kapaciteta za MAH. Iz perspektive osiguranja opskrbe, kada nositelj odobrenja i cdmo potpišu ugovor o suradnji u istraživanju i razvoju, trebali bi u ugovoru navesti kako će cdmo jamčiti komercijalni kapacitet u budućnosti, na primjer koliko kapaciteta obećava isprazniti ili koliko proizvodnih linija gradit će se kako bi zadovoljio buduće potrebe za količinom MAH proizvoda. Naravno, u doba kada Kinu plaćaju nacionalni fondovi zdravstvenog osiguranja, kako postići isplative cijene također je čest problem s kojim će se MAH i cdmo morati suočiti. Samo širenjem serije i uštedom svakog centa troška moguće je tržišno natjecati za najveću konkurentsku prednost, a moguće je i preživjeti i nasmijati se do kraja.
01 Ugovor o povjeravanju
Ugovor o istraživanju: kada MAH surađuje s tvrtkom cdmo na početku, često se radi o razvoju novih proizvoda, tako da je potpisivanje ugovora o istraživanju po narudžbi prvi korak. Mah je najkritičniji samo kada u potpunosti revidira cdmo. Mah audit može imati revizijski tim upoznat s kvalitetom istraživanja i razvoja i kvalitetom proizvodnje ili pozvati treću stranu na reviziju. Sustav kvalitete istraživanja i razvoja i integritet podataka cdmo laboratorija za istraživanje i razvoj dva su aspekta na koje se revizija najviše usredotočuje. Kvaliteta proizvoda za istraživanje i razvoj trebala bi biti u skladu s relevantnim zahtjevima ichq10, od razvoja lijekova, prijenosa tehnologije, komercijalne proizvodnje, uklanjanja proizvoda s popisa, kliničke usklađenosti s GCP-om i upravljanja lijekovima u kliničkim ispitivanjima, nakon čega slijedi GMP. Elementi upravljanja kvalitetom (PQS) uključuju sustav praćenja performansi procesa i kvalitete proizvoda, sustav korekcije i prevencije, sustav upravljanja promjenama, pregled upravljanja, a pojačivač kvalitete je upravljanje rizikom kvalitete i upravljanje znanjem. Ugovor o istraživanju uglavnom uključuje opseg naručenog istraživanja, prava i obveze obiju strana, prekretnice napretka istraživanja, kriterije prihvaćanja i odgovarajuće plaćene troškove istraživanja i razvoja. Napredak u istraživanju i razvoju i kvaliteta nisu kontradiktorni i trebali bi se nadopunjavati. Napredak bez kvalitete dovest će do neodobravanja projekta od strane zemlje, a uspjeh i gubitak će propasti.
Ugovor o proizvodnji: kada razvoj novog proizvoda dosegne seriju validacije procesa, suradnja između MAH-a i cdmo-a dosegla je fazu komercijalizacije. Ugovor o naručenoj proizvodnji uglavnom uključuje naziv i specifikaciju naručenog proizvoda, prava i obveze obiju strana, jediničnu cijenu naručene obrade, itd. Najvažnije razmatranje je može li kapacitet cdmo-a zadovoljiti očekivani godišnji rast MAH-a proizvode nakon što su odobreni za uvrštenje. Obje strane moraju imati duboku raspravu o tome. Cdmo će također imati svoje ideje, koje će osigurati MAH-u osnovnu godišnju proizvodnju. Jedinična cijena povjerene obrade mora biti povezana s godišnjom proizvodnjom, kao što su proizvodi za ubrizgavanje, proizvodna serija od 100 000 i 10 000 neće puno povećati troškove, obje strane će pronaći prihvatljivu ravnotežu između proizvodnog kapaciteta i jedinične cijene. Uz seriju za validaciju procesa, ugovor o proizvodnji će također sadržavati preliminarne pilot testove, inženjerske serije itd., a postojat će i dinamička serijska proizvodnja kako bi se zadovoljila registracija i verifikacija proizvodnog mjesta. U ovom trenutku obje bi strane trebale razmisliti hoće li "kombinirati dva u jednom" s inspekcijom usklađenosti s GMP-om. Uostalom, prema postojećim propisima dinamička kontrolna serija može se prodavati nakon procjene rizika.
Ugovor o kvaliteti: odgovarajući ugovor o kvaliteti bit će potpisan bilo da se radi o naručenom istraživanju i razvoju ili naručenoj proizvodnji. Ugovor će imati upravljanje brojevima verzija, a po potrebi se može revidirati i nadograditi. Ugovor o kvaliteti bit će potreban tijekom inspekcije licenci za proizvodnju B i C, mjesta registracije i razvoja lijeka, mjesta registracije i proizvodnje te inspekcije usklađenosti s GMP. Samo pazite da ne imate dvije verzije ugovora u isto vrijeme, već se može pružiti samo trenutna važeća verzija. Ugovor o kvaliteti može se izraditi i revidirati u skladu sa smjernicama za sporazum o kvaliteti za naručenu proizvodnju lijekova (verzija iz 2020.) koje je organizirala Državna uprava za hranu i lijekove u rujnu 2020., a koji se koristi za usmjeravanje i nadzor nositelja odobrenja i cdmo-a u ispunjavanju njihovih obveze osiguranja kvalitete lijekova. Ugovor o kvaliteti detaljno utvrđuje različite odgovornosti nositelja i povjerenika za kvalitetu. Nositelj odobrenja neće povjeriti cdmo-u obveze i odgovornosti koje može izvršiti samo nositelj odobrenja putem ugovora o kvaliteti. Cdmo neće ponovno povjeriti proizvodnju, ali može ponovno povjeriti inspekciju ako nema uvjeta. Fokus sporazuma o kvaliteti: cdmo promjene, odstupanja, kako se upravlja oos/oot i tko donosi konačnu odluku; Bilo da je povjerena kontrola gotovog proizvoda (preparata) povjerena proizvodnom poduzeću koje mora imati sve uvjete za inspekciju; Mora li nositelj odobrenja poslati osoblje u tvornicu radi nadzora prilikom puštanja u rad proizvodnje; Jesu li tvornički procesi puštanja u promet i puštanja proizvoda u promet usklađeni i glatki.
02 Upravljanje dokumentima
Mah je licenca za proizvodnju A ili B, a vlasnikov sustav upravljanja kvalitetom treba uspostaviti, prije svega, treba uspostaviti sustav upravljanja dokumentima poduzeća; Certifikat je proizvođač lijekova, a najvažniji je GMP sustav. Uspostavlja strukturu dokumenata sličnu šest sustava FDA proizvodnje, osiguranja kvalitete, kontrole kvalitete, skladištenja materijala, objekata i opreme te etiketa za pakiranje. Osim toga, povjerenik kojemu je nositelj povjerio poslovnu komunikaciju i nadzor također treba priložiti odgovarajuće dokumente; Međutim, potvrda B nema uvjete za proizvodnju lijekova i u osnovi ne treba utvrđivati GMP dokumente proizvođača, ali odgovarajuće dokumente o upravljanju kvalitetom potvrde B potrebno je utvrditi član po članak u odnosu na inspekcijske točke za nositelje dozvole za stavljanje lijekova u promet ( Nacrt izloženosti); Ako certifikat B posjeduje ustanova za istraživanje i razvoj, certifikat B također mora imati vlastiti sustav upravljanja kvalitetom istraživanja i razvoja.
Cdmo uključuje povjereno istraživanje i razvoj i povjerenu proizvodnju. Povjerena proizvodnja odgovara licenci za proizvodnju C (povjerena proizvodnja), a povjereno istraživanje i razvoj odgovara cro businessu. Istraživanje i razvoj inovativnih lijekova općenito zahtijeva temeljna istraživanja, istraživanja stvaranja lijekova, sirovina ili temeljnih rješenja. Nakon izrade pripravaka potrebno je CMC farmaceutsko istraživanje, farmakološko toksikološko istraživanje, kliničko istraživanje i odobrenje za stavljanje u promet. U svakoj fazi potrebno je uspostaviti odgovarajuće dokumente upravljanja kvalitetom u skladu s opsegom istraživanja, kao što je GLP sustav za pokuse na životinjama, GCP sustav za klinička ispitivanja i GMP sustav od validacije procesa do komercijalne proizvodnje. Mah treba biti odgovoran za upravljanje cijelim životnim ciklusom lijekova, klinički i komercijalni marketing lijekova te uspostavu GVP-a kliničke farmakovigilacije i GVP-a za liječenje nuspojava i pritužbi nakon stavljanja lijeka u promet.
Slijedi popis dokumenata o istraživanju i razvoju sustava farmaceutske kvalitete i GMP sustava dokumenata
Sustav farmaceutske kvalitete istraživanja i razvoja: uključujući dokumente upravljanja procesom istraživanja i razvoja (SMP), koji se koriste za standardizaciju upravljanja projektima istraživanja i razvoja; Upravljanje operacijama SMP, kao što je standardiziranje osoblja, dokumenata, osiguranja kvalitete, opreme, materijala, kontrole kvalitete, računalnog sustava, EHS-a i drugih poslovnih modula; SOP tehnologije rada koristi se za standardizaciju eksperimentalnog rada. Također uključuje zapise i obrasce, kao što su standardni računi, eksperimentalni zapisi i eksperimentalna izvješća. Konačno, predložak za registraciju koristi se za standardizaciju pisanja materijala CTD deklaracije.
GMP sustav dokumenata (poduzeće za proizvodnju lijekova): može se podijeliti na tri razine. Dokumenti najviše razine mogu uključivati priručnik o kvaliteti, dokument vlasnika tvornice, priručnik o farmakovigilanciji itd., dokumenti srednje razine mogu uključivati standarde upravljanja, tehničke standarde, standarde rada, a dokumenti donje razine mogu biti SOP i odgovarajući zapisi. Među njima, potreban je dokument upravljačkih dokumenata (uključujući zapise), uključujući izradu dokumenata, pregled, odobrenje, reprodukciju, izdavanje, obuku, implementaciju, otkazivanje, reviziju, recikliranje, uništavanje, pohranu dokumenata, sigurnosnu kopiju, posuđivanje i druge aktivnosti, tako kako bi se osigurala sljedivost dokumenata.
02 Prijenos tehnologije
Što je transfer tehnologije?
U kineskim GMP smjernicama iz 2010. (sistem upravljanja kvalitetom), prijenos tehnologije lijekova odnosi se na proces prijenosa znanja, tehnologije i srodnih proizvoda i procesa lijekova od strane za istraživanje i razvoj ili nositelja do primatelja. U ICH Q10 sustavu upravljanja kvalitetom, transfer tehnologije odnosi se na prijenos znanja stečenog u istraživanju i razvoju i proizvodnji proizvoda i procesa unutar i između proizvodnih pogona, čime je postignuta svrha proizvodnje proizvoda. Ovo znanje postavlja temelj za proizvodni proces, strategiju kontrole, metodu validacije procesa i kontinuirano poboljšanje.
Mah i cdmo mogu imati nekoliko oblika prijenosa tehnologije. Prvo, sam MAH je istraživačko-razvojna institucija, koju trenutno potiče država i najviše b-certifikat u ovoj fazi. Ako nove proizvode razvijaju njihove vlastite institucije za istraživanje i razvoj, trebaju prenijeti tehnologiju proizvođačima CDMO-a. Drugo, sam MAH nema niti istraživanje i razvoj niti proizvodnju. Takva poduzeća često osnivaju pojedinci koji se bave prodajom ili se transformiraju iz poduzeća za trgovinu lijekovima i nefarmaceutske industrije. Istraživanje i razvoj novih proizvoda povjeren je cro-u, a proizvodnja cdmo-u. Na ovaj način tehnologiju cro tvrtke potrebno je prenijeti u pogon za proizvodnju CDMO-a. Treće, MAH nema niti istraživanje i razvoj niti proizvodnju, a istraživanje i razvoj i proizvodnju novih proizvoda obavljaju cdmo poduzeća. Na taj način, prijenos tehnologije unutar cdmo-a trebaju provoditi istraživačko-razvojne institucije i proizvođači. Četvrto, sam MAH je certifikat, a tu su i institucije za istraživanje i razvoj. Institucije za istraživanje i razvoj mogu interno razviti certifikat, a zatim se interna tehnologija prenosi u interni proizvodni pogon, a tehnologija internog proizvodnog pogona prenosi se u cdmo proizvodni pogon. Trebali bi postojati i drugi oblici prijenosa tehnologije, što više nije iscrpno.
Prijenos tehnologije općenito uključuje sljedeće procese prijenosa: prvo, MAH i cdmo potpisuju ugovor o povjerljivosti tehnologije; Obje strane uspostavljaju projektni tim i formuliraju projektni plan; Usporediti i procijeniti jaz između proizvodnih uvjeta obiju strana i provesti analizu i kontrolu rizika; Prenositelj će ispisati tehničke podatke (uključujući tehnički proces i metodu analize), a strana primatelj će izraditi dokumente, zapise i sheme kao što su postupci procesa i standardi kvalitete, koje će obje strane zajednički pregledati i odobriti; Zatim možete potvrditi materijale potrebne za prijenos, uključujući reviziju dobavljača, kupnju, postavljanje narudžbe i konačni dolazak materijala; Dovršite prijenos analitičkih metoda (uključujući usporedbu, djelomičnu verifikaciju/potvrdu, revalidaciju, izuzeće itd.) prije prijenosa procesa; Zatim unesite proces "ponovnog" razvoja, kao što je mali test, pilot test, velika serija, inženjerska serija itd.; Prije validacije procesa proizvoda potrebno je potvrditi jesu li objekti i oprema postrojenja, sterilizacija, filtracija, aseptični proces (simulirano punjenje, brtvljenje itd.), kompjuterizirani sustav itd. prošli validaciju i zadovoljavaju li uvjete validacije procesa; Provesti procjenu rizika na kolinearnim proizvodima i izvršiti provjeru čišćenja kada je to potrebno; Posljednji važan dio je validacija procesa, inspekcija stabilnosti itd.; Mah i cdmo zajednički dovršavaju, pregledavaju i odobravaju sve procjene i izvješća; Dovršite sažetak izvješća o prijenosu tehnologije i završite projekt prijenosa tehnologije.
01 Normalan rad sustava
Nakon uspješnog prijenosa tehnologije MAH-a i cdmo-a, novi proizvodi mogu biti podvrgnuti provjeri registracije razvojnog mjesta i proizvodnog mjesta Nacionalnog ureda ili Pokrajinski ured za povezivanje "dva u jedan" može proći inspekciju usklađenosti s GMP-om. MAH dobiva licencu za proizvodnju A ili B, cdmo dobiva licencu za proizvodnju C, a obje strane ulaze u rad Komisije za dnevnu proizvodnju. Kako bi se osigurao normalan i dobar rad sustava upravljanja kvalitetom obiju strana, potrebno je upravljati promjenama, odstupanjima, oos/oot i CAPA obiju strana, te kontinuirano poboljšavati i poboljšavati razinu upravljanja kvalitetom obiju strana.
Upravljanje promjenama: nositelj odobrenja je subjekt odgovoran za promjenu i treba sveobuhvatno procijeniti utjecaj promjene na sigurnost, učinkovitost i mogućnost kontrole kvalitete lijekova u skladu s relevantnim odredbama Nacionalnog ureda. I MAH i cdmo trebaju uspostaviti postupke kontrole promjena. Nositelj odobrenja treba procijeniti razinu rizika promjena koje se odnose na povjerene proizvode, a cdmo mora procijeniti nositelj odobrenja i pismeno ga pregledati te odobriti obje strane prije nego što se promjena provede. Ako ga treba podnijeti Pokrajinskom uredu ili odobriti CDE Nacionalnog ureda, nositelj odobrenja mora predati materijale za prijavu za studiju promjene nakon što potpuno promijeni studiju u skladu s relevantnim zakonima i smjernicama propisa kao što su tehničke smjernice za studija promjena navedenih kemijskih lijekova, tradicionalne kineske medicine i bioloških proizvoda
