Stanice raka otimaju normalne biološke procese kako bi im omogućile proliferaciju. Na primjer, tumori potiču stvaranje novih krvnih žila, gradeći sebi "autoceste" za isporuku hranjivih tvari. Prije nekoliko desetljeća znanstvenici su znali da se rak može infiltrirati u krvne žile, ali tek su prije nekoliko godina znanstvenici s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Stanford i njihovi kolege otkrili da tumori ne samo da iskorištavaju prednost sustava "autoceste" koji su izgradili u tijelo, ali da se mogu i infiltrirati u njega i koristiti njegov "telekomunikacijski sustav" za slanje signala. Također mogu prodrijeti u njega i koristiti njegov "telekomunikacijski sustav" za prijenos signala.
U fiziološkom smislu, tumori ne samo da rastu krvne žile, već se također uključuju u živčani sustav. Neki tumori mozga stvaraju učinkovite električne veze s obližnjim živcima i zatim koriste električne signale iz tih živaca za svoje potrebe.
U novoj studiji istraživača sa Sveučilišta Stanford i drugih istraživačkih institucija određeni tumori mozga mogu čak preoteti biološke mehanizme plastičnosti mozga kako bi potaknuli vlastiti rast. Ovo otkriće otvara novo područje medicine zvano neuroznanost raka. Nudi nove mogućnosti za ciljanje nekih od najsmrtonosnijih vrsta raka, uključujući tumore mozga, koji su gotovo uvijek smrtonosni. Bili su zaintrigirani terapijskim potencijalom lijekova protiv raka koje je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) za liječenje drugih neuroloških poremećaja poput epilepsije. Za nekoliko takvih lijekova pokazalo se da ometaju neuralne signale koji potiču nastanak određenih vrsta raka. Nalazi su objavljeni online 1. studenog 2023. u časopisu Nature pod naslovom "Sinapse glioma regrutiraju mehanizme adaptivne plastičnosti.
Dr. Michelle Monje, dopisna autorica rada i profesorica neurologije i neuroznanosti na Sveučilištu Stanford, rekla je: "Došlo je do vrlo uzbudljive eksplozije istraživanja ovih interakcija otkako smo 2015. prvi put objavili da neuronska aktivnost zapravo pokreće rast raka u Raznolikost tipova tumora na mozgu očito je važan skup interakcija koje su ključne za biologiju tumora koje smo prethodno zanemarili."
Skriveni talenti tumora
Zašto je znanstvenicima trebalo toliko vremena da ne otkriju sposobnost raka da napada živčani sustav? Fokus na razlike između malignih i zdravih tumorskih stanica može ponuditi objašnjenje.
Dr. Kathryn Taylor, prva autorica rada i postdoktorandica iz neurologije i neuroznanosti na Sveučilištu Stanford, rekla je: "Ljudi obično o raku razmišljaju kao o zaraznoj bolesti, bolesti koja se događa, ali nema nikakve veze s našim tijelima . Međutim, u stvarnosti, posebno kod tumora u djetinjstvu, to je razvojna bolest."
Monje i njegov istraživački tim otkrili su da mali propusti u razvoju leže u pozadini nekih od najozbiljnijih tumora u djetinjstvu. Takav je slučaj s posebno zastrašujućom vrstom raka mozga - difuznim intrinzičnim gliomom pontine (DIPG), gliomom visokog stupnja koji se javlja u moždanom deblu, a koji kontrolira vitalne tjelesne funkcije poput disanja i otkucaja srca. Upleten je u zdrave stanice, što znači da se ne može kirurški ukloniti. petogodišnja stopa preživljenja za osobe s DIPG-om je samo 1 posto.
Monje je 2011. otkrio da DIPG potječe iz skupine zdravih moždanih stanica zvanih oligodendrocitne prekursorske stanice (OPC). Normalno, OPC stanice se razvijaju u moždane stanice koje proizvode izolacijski mijelin, tvar koja obavija živce i ubrzava prijenos električnih signala. Ovaj zadatak "održavanja neurona" zahtijeva da te zdrave moždane stanice ostanu u bliskoj komunikaciji sa susjednim neuronima, primajući i reagirajući na njihove električne i kemijske signale.
Monjeov tim pokazao je da DIPG stanice raka reagiraju na iste signale, ali ih koriste za poticanje rasta malignih tumora. "Ovaj rak napada živčani sustav difuzno i ekstenzivno jer mu to daje prednost", kaže Monje. Integrirat će se u neuronski sklop."
Ukopčan u mozak
Godine 2019. Monjeov tim objavio je revolucionarnu studiju koja pokazuje da DIPG i slični karcinomi tvore aktivne sinapse s neuronima. Sinapse su mali dijelovi živčanog sustava koji dopuštaju električnim signalima da prođu kroz praznine između stanica. Ta je studija pokazala da putem ovih veza i drugih načina električnog signaliziranja, oko polovica stanica glioma u određenom tumoru ima neku vrstu električnog odgovora na signale iz zdravih neurona.
Susjedne moždane stanice također signaliziraju jedna drugoj putem proteina koji prelaze praznine između stanica i pokreću složene unutarstanične odgovore. Ti odgovori uključuju molekularne signale koji su u osnovi neuroplastičnosti potrebne za učenje i pamćenje. (Mozak se fizički mijenja kada učimo; ti su signali dio te promjene).
BDNF reguliran neuronskom aktivnošću potiče progresiju glioma. Slika iz Nature, 2023., doi:10.1038/s41586-023-06678-1.
Ova nova studija istražuje odgovor tumora na moždani neurotrofni faktor (BDNF), protein koji pomaže u postizanju plastičnosti mozga. Uz BDNF, mozak može ojačati sinaptičke veze između stanica, ojačavajući neuronske sklopove koje gradimo tijekom procesa učenja.
Ovi su autori otkrili da gliomi koriste BDNF na isti način na koji to rade zdrave moždane stanice: BDNF putuje od neurona do tumorskih stanica, pokrećući lančanu reakciju unutar tumora koja mu u konačnici pomaže da formira više i jače sinapse.
U ključnom eksperimentu u studiji BDNF-a koju je vodio Taylor, pokazalo se da kada su se stanični mehanizmi koje pokreće BDNF snažnije aktivirali, tumorske stanice reagirale su jačim strujama, što je zauzvrat pospješilo njihov rast. Drugim riječima, rak koristi mehanizme učenja mozga za rast.
Taylor kaže: "Gledali smo elektrofiziološke snimke i vidjeli ovaj rast... Nikada to neću zaboraviti. Bilo je nevjerojatno. Ono što je nevjerojatno u vezi s ovim otkrićem je da te tumorske stanice ne samo da stvaraju veze, već i dinamički reagiraju na unos iz zdravih stanica mozga ne samo da su se integrirale u neuronsku mrežu, već su i povećale svoje veze s njom."
Prethodno istraživanje Monjeovog tima pokazalo je da drugi mehanizam neuroplastičnosti pokreće signalna molekula nazvana neuroligin 3, koja djeluje neovisno o BDNF-u i također povećava sinapse između neurona i glioma.
Taylor priznaje da je zabrinjavajuće što tumori koriste aktivnost mozga za rast. Ona kaže: "Ista električna aktivnost mozga koja nam pomaže da mislimo, krećemo se, osjećamo, dodirujemo i vidimo. Rak koristi tu električnu aktivnost da raste, napada i čak se događa."
Nada za lijek
Ali razumijevanje ovih zabrinjavajućih interakcija između tumora i zdravog živčanog sustava nudi nove mogućnosti za liječenje raka. U ovoj novoj studiji Taylor, Monje i njihov tim istraživača otkrili su da su lijekovi koji ciljaju na BDNF receptor (koji su razvijeni za druge vrste raka s mutacijama u ovom receptoru) bili iznenađujuće učinkoviti u usporavanju rasta DIPG-a i drugih glioma, koji obično rade nemaju genetske promjene u ovom receptoru.
Drugi lijekovi, uključujući određene lijekove protiv bolova, lijekove protiv napadaja i antihipertenzive, također imaju potencijal protiv raka. Detaljno razumijevanje načina na koji tumori koriste živčane signale za rast daje veliki poticaj istraživanju liječenja raka, jer znanstvenici mogu usporediti lijekove u "medicinskom kabinetu" neuroaktivnih lijekova koje je odobrila FDA sa svojim novim saznanjima o tome kako rak djeluje.
Zaustavljanje najozbiljnijih glioma, uključujući DIPG, zahtijeva kombiniranje strategija iz neuroznanosti raka i drugih onkoloških specijalnosti, rekao je Monje. Možda bi liječnici mogli započeti s neurološkim liječenjem lijekovima koji usporavaju rast tumora, a zatim koristiti imunoterapiju -- kao što je posebno dizajnirana imunoterapija CAR-T stanicama, koju njezin tim također istražuje za liječenje DIPG-a s CAR-T stanicama {{3} } kao drugu liniju napada. ova bi strategija mogla imunoterapiji dati dovoljno prednosti da bi mogla uništiti brzorastuće tumore.
Monjeov tim također planira naučiti više o tome kako električne struje potiču rast tumora. Ona kaže: "Kako budemo otkrivali pojedinosti ovih mehanizama osjetljivosti na napon, to će otvoriti potpuno novo područje potencijalnih terapeutskih ciljeva."
Neuroznanost raka također nudi naznake o tome kako liječiti tumore izvan mozga. Živci često šalju signale matičnim stanicama koje pomažu regulirati razvoj i popravak zdravih organa, kaže Monje, dodajući: "Živčani sustav igra iznimno važnu ulogu u raku gušterače, prostate, dojke, debelog crijeva, želuca, kože i glave i rak vrata - a popis je dugačak." Monje je dodao da također postoje dokazi da tumori koji počinju izvan živčanog sustava mogu oteti normalne živčane signale nakon što napadnu mozak.
Buduci izgledi
Monje je bio inspiriran da počne proučavati DIPG prije više od 20 godina, kada je biologija bolesti bila potpuno nepoznata. Starije metode pokušaja liječenja ovog smrtonosnog tumora završile su svoju misiju, kaže ona.
To je vezivni tumor; povezuje cijeli živčani sustav", kaže ona. Moramo ga prekinuti. Danas znamo dovoljno o bolesti da imamo mnogo stvarno razumnih načina za borbu protiv nje."
