Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.je fizičko i kemijsko poduzeće koje se uglavnom temelji na farmaceutskoj i kemijskoj industriji. Tvrtka postoji već duže vrijeme. Nalazi se u okrugu Shangcheng, feng shui riznici u Hangzhouu, provinciji Zhejiang. Lijepa je i bogata, s izvrsnim ljudima, povoljnim prijevozom i gospodarskim razvojem.
Različite kemijske kvalifikacije i certifikati naše tvrtke su potpuni, postoji niz farmaceutskih međuproizvoda i prekursora kemikalija, i većina uobičajenih poslovnih kvalifikacija za opasne robe, i imaju potpune uvozne i izvozne kvalifikacije, proizvodi tvrtke prodaju se u cijelom svijetu i djeluju za uvoz i izvoz raznih proizvoda kao što su opasne kemikalije.
Tvrtka se uglavnom bavi veleprodajom, maloprodajom bioloških proizvoda, farmaceutskih međuproizvoda, prvo-medicinske opreme, naftnih proizvoda, gumenih proizvoda, plastičnih proizvoda, bioloških reagensa, reagensa i potrošnog materijala za biokemijska ispitivanja, kemijskih reagensa; farmaceutski poslovi (poslovanje s važećim dozvolama) Uvoz i izvoz robe i tehnologije (osim za projekte koji su zabranjeni nacionalnim zakonima i upravnim propisima, a zakonima i upravnim propisima je propisano da se projekti koji ograničavaju poslovanje mogu izvoditi samo nakon ishođenja dopuštenja). (Projekti koji podliježu odobrenju u skladu sa zakonom mogu se izvoditi nakon odobrenja nadležnih odjela)
Različite kemijske kvalifikacije i certifikati naše tvrtke su potpuni, postoji niz farmaceutskih međuproizvoda i prekursora kemikalija, i većina uobičajenih poslovnih kvalifikacija za opasne robe, i imaju potpune uvozne i izvozne kvalifikacije, proizvodi tvrtke prodaju se u cijelom svijetu i djeluju za uvoz i izvoz raznih proizvoda kao što su opasne kemikalije.
Tvrtka se uglavnom bavi veleprodajom, maloprodajom bioloških proizvoda, farmaceutskih međuproizvoda, prvo-medicinske opreme, naftnih proizvoda, gumenih proizvoda, plastičnih proizvoda, bioloških reagensa, reagensa i potrošnog materijala za biokemijska ispitivanja, kemijskih reagensa; farmaceutski poslovi (poslovanje s važećim dozvolama) Uvoz i izvoz robe i tehnologije (osim za projekte koji su zabranjeni nacionalnim zakonima i upravnim propisima, a zakonima i upravnim propisima je propisano da se projekti koji ograničavaju poslovanje mogu izvoditi samo nakon ishođenja dopuštenja). (Projekti koji podliježu odobrenju u skladu sa zakonom mogu se izvoditi nakon odobrenja nadležnih odjela)
U Kini imamo snažan istraživački i razvojni tim koji temeljito radi s institutima za istraživanje novih lijekova i više tvornica za preradu po narudžbi. Imamo vrlo dobre domaće prodajne kanale i imamo dugoročne-odnose s domaćim tvrtkama, uključujući primjenu proizvoda, prijenos tehnologije, nabavu proizvoda, prilagođenu obradu i ekskluzivne agente za više proizvoda u više regija. Osim toga, također pružamo usluge savjetovanja o certificiranju sustava upravljanja kvalitetom u tvornici.
Na međunarodnoj razini imamo dugoročne-trgovačke odnose s Indijom, jugoistočnom Azijom, Južnom Korejom, Japanom i drugim tržištima te pružamo proizvode u cijelom procesu tržišnih i prodajnih usluga. Istodobno, također pružamo usluge registracije proizvoda, savjetovanja i širenja prodajnih kanala za inozemna poduzeća na kineskom tržištu.
Flavonoidi su dugo bili popularan izvor za istraživanje i razvoj novih lijekova. Ali koliko je flavonoidnih spojeva dospjelo u odobrene lijekove?
Tim iz discipline tradicionalne kineske pomorske medicine na Sveučilištu tradicionalne kineske medicine Shandong, u suradnji s istraživačkom grupom koju vodi prof. Zhang Peicheng na Institutu Materia Medica, Kineske akademije medicinskih znanosti, i pružateljem farmaceutskih usluga velikih podataka YAOZHI.com, proveo je sustavno istraživanje podataka i integracije. Po prvi su put sveobuhvatno pregledali globalni napredak u razvoju lijekova za flavonoide. Studija pod naslovom"Klinički razvoj i informatička analiza prirodnih i polu{0}}sintetskih flavonoidnih lijekova: kritički pregled", objavljeno je u časopisuČasopis za napredna istraživanja.
Vrijedno je napomenuti da je, od trenutka prikupljanja podataka, rad citiran 35 puta i odabran je kao novi ESI (Essential Science Indicators) 1% najcitiranijih radova u svijetu. Slijedi djelomičan uvod u sadržaj studije; cijelom tekstu možete pristupiti klikom na "Pročitajte izvorni članak" na kraju teksta.
Flavonoidi su klasa prirodnih biljnih sekundarnih metabolita s važnim biološkim aktivnostima, široko rasprostranjenih u biljnom carstvu. Izraz "flavonoid" prvi put je predložen 1947., isprva se uglavnom odnosio na flavonoide i njihove strukturne analoge s jedinicom C6–C3 (tj. kostur 2-fenilkromona).
Od 1952. godine definicija je proširena kako bi uključila sve spojeve s osnovnim "C6–C3–C6" kosturom, sastavljenim od dva benzenska prstena (prsten A i prsten B) povezanih heterociklom koji -sadrži kisik (obično piranski prsten, tj. C prsten), s ukupno 15 atoma ugljika.
Na temelju razlika u stupnju oksidacije i stupnju zasićenosti prstena C, kao i položaju spoja prstena B na prsten C, flavonoidi se mogu dalje klasificirati u 14 osnovnih strukturnih tipova: flavoni, flavonoli, dihidroflavoni, dihidroflavonoli, izoflavoni, rotenoidi, pterokarpani, antocijanidini, flavanoidi, kalkoni, dihidrohalkoni, auroni, homoizoflavonoidi i ksantoni (Slika 1).
Zbog svojih raznolikih kemijskih struktura i značajnih farmakoloških aktivnosti (npr. antioksidativna, protu-upalna, kardiovaskularna zaštita), flavonoidi su dugo bili važan prirodni izvor za ranu-fazu otkrivanja lijekova. Do danas, ukupan broj identificiranih i prijavljenih flavonoidnih spojeva premašuje deset tisuća, a znatan broj novih struktura i dalje se otkriva i prijavljuje svake godine.
Slika 1 14 osnovnih tipova kostura prirodnih flavonoidnih spojeva
Unatoč velikom broju-kvalitetnih pregleda objavljenih tijekom posljednja tri desetljeća (1986. – 2022.) u kojima se sustavno opisuju potencijalni terapeutski učinci i mehanizmi flavonoidnih molekula u raznim ljudskim bolestima, i dalje nedostaje jasna slika o tome koliko je točno derivata flavonoida uspješno napredovalo do statusa kandidata za lijekove i ušlo u globalnu kliničku primjenu.
Specifične istraživačke metode ove studije su sljedeće: Prvo, autori su upotrijebili funkciju "crtanja i dohvaćanja kemijske strukture" baze podataka PubChem, koristeći 14 osnovnih flavonoidnih kostura (Slika 1) kao predloške za provođenje strukturno-sustavnog pretraživanja. Nakon deduplikacije ekstrahirano je više od 400.000 zapisa flavonoidnih spojeva.
Drugo, autori su upotrijebili ključne identifikatore ovih spojeva-uključujući registarski broj Chemical Abstracts Service (CAS), međunarodni nezaštićeni naziv (INN) i kineski odobreni naziv lijeka (CADN)-kao pojmove za pretraživanje, unoseći ih u YAOZHI Globalni sustav analize lijekova (https://db.yaozh.com/) kako bi sveobuhvatno pratili povezane informacije o statusu razvoja lijeka (kao što je predklinički studije, faze kliničkih ispitivanja, marketinški status itd.).
Naknadno, kako bi se osigurala točnost i cjelovitost podataka, preliminarni rezultati dohvaćanja pažljivo su-provjereni i dopunjeni informacijama iz više autoritativnih baza podataka i platformi, uključujući ClinicalTrials.gov (registar kliničkih ispitivanja), AdisInsight (farmaceutska baza podataka o istraživanju i razvoju) i Google Scholar (akademska tražilica). Provjerom su obuhvaćene ključne informacije kao što su točni nazivi spojeva, CAS brojevi, klasifikacijski kodovi anatomskih terapeutskih kemikalija (ATC), ciljne indikacije i institucije ili tvrtke koje su izvorne tvari.
Slika 2Strategija pretraživanja i dijagram toka
Na temelju sustavnog istraživanja i analize podataka, istraživački tim otkrio je da je globalno prijavljeno ukupno 19 flavonoidnih spojeva koji su jasno označeni kao lijekovi (Slika 3). Prema njihovoj jezgri skeleta, oni su klasificirani u sedam flavona, dva flavonola, dva 3-metilflavona, jedan dihidroflavon, jedan dihidroflavonol, četiri izoflavona, jedan flavan i jedan kalkon.
Detaljna analiza strukturnih karakteristika otkrila je da su dva spoja glukuronidi, dok druga četiri sadrže -L-ramnopiranozil-(1→6)- -D-glukopiranozid (rutinozid) dio. Naime, jedan spoj postoji kao sol aluminij sulfata s relativno velikom molekulskom težinom (m/z 2133,65); druga je natrijeva karbonatna sol s manjom molekularnom težinom (m/z 414,03). Sintetski put ovog spoja soli aluminij sulfata (za koji se pretpostavlja da je diosmin aluminij sulfat) može se pratiti do hesperidina, koji se podvrgava dehidrogenaciji da bi se proizveo diosmin, nakon čega slijedi sulfonacija da bi se formirao ključni intermedijer, i konačno se spaja s bazičnim aluminijevim kloridom.
Osim toga, tri druga spoja sadrže barem jedan atom dušika u svojim molekularnim strukturama. Među njima, jedan spoj je u obliku kvaterne amonijeve soli, dok su druga dva ne-slani spojevi koji sadrže dušik-heterocikličke strukturne jedinice.
Slika 3Trenutno je na tržištu 19 flavonoidnih lijekova i njihovi CAS brojevi (crvene oznake označavaju prirodne izvore)
Osim toga, trenutno postoji 20 flavonoidnih kandidata za lijekove u kliničkim istraživanjima, uključujući 7 flavona (spojevi 20-26 na slici 4), 3 flavonola (spojevi 27-29 na slici 4), 3 dihidroflavona (spojevi 30-32 na slici 4), 2 izoflavona (spojevi 33 i 34 na slici 4), 4 flavanoni (spojevi 35-38 na slici 4) i 1 kalkon (spoj 39 na slici 4).
U usporedbi s lijekovima koji se nalaze na tržištu, ovi klinički kandidati uključuju više heteroatoma u svoje strukture (npr. spojevi 22-24, 33, 37, 39). Posebno:
Oba spoja 22 i 23 imaju piperidinski prsten vezan na položaju C-8, s položajem C-2 supstituiranim atomom klora, a C7–OH spoja 23 je dalje modificiran fosfatnom skupinom.
Spoj 24 zamjenjuje piperidinski prsten na C-8 s tetrahidrofuranskim prstenom, a C4–H je supstituiran s trifluorometilnom skupinom (–CF3).
Spoj 33 ima purinsku skupinu povezanu s C-2 bočnim lancem preko aminske veze, a C-30 položaj je supstituiran atomom fluora.
Spoj 37 sadrži 4 atoma fluora i atome dušika u svojoj molekuli.
Spoj 39 uvodi atom sumpora.
Osim modifikacija heteroatoma, spojevi 29 i 32 mogu se dalje klasificirati kao derivati glikozida: prvi je glikozid piranoglukoze, a drugi sadrži -L-ramnopiranozil-(1→6)- -D-glukopiranozid (rutinozid) dio.
Slika 4 Flavonoidni lijekovi trenutno u kliničkom istraživanju i njihovi CAS brojevi (crvene oznake označavaju prirodne izvore)
Istraživanje je pokazalo da je obustavljen razvoj ukupno 16 spojeva kandidata za flavonoide (ne-aktivni status), uključujući 6 flavona (spojevi 40-45 na slici 5), 3 3-metilflavone (spojevi 46-48 na slici 5), 2 dihidroflavona (spojevi 49 i 50 na slici 5), 1 3-metil-dihidroflavon (spoj 51 na slici 5), 1 dihidroflavonol (spoj 52 na slici 5), 1 izoflavon (spoj 53 na slici 5), 1 flavan (spoj 54 na slici 5) i 1 kalkon (spoj 55 na slici 5).
U usporedbi s lijekovima na tržištu i kliničkim kandidatima, ova skupina spojeva (npr. 41-44, 46-48, 52, 53) pokazuje najveću raznolikost heteroatoma u svojim strukturama. Na primjer:
Spoj 41 ima tetrahidrofuranski prsten na položaju C-8 i atom klora na položaju C-20.
Spoj 42 ima supstituciju amino skupine na položaju C-20.
Spoj 43 sadrži 3 atoma fluora na položajima C-6, C-8 i C-30, te 2 amino skupine na položajima C-5 i C-40.
Spoj 44 nastaje dehidracijskom kondenzacijom između 3-(propilamino)propan-1,2-diola i C7–OH skupine.
Spoj 46 ima piperazinski prsten povezan s C-8 položajem preko amidne veze.
Spoj 47 ima piperidinski prsten povezan s položajem C-8 esterskom vezom.
Spoj 48 također ima piperidinski prsten u C-6 bočnom lancu, a molekula postoji u obliku kvaterne amonijeve soli.
Spoj 52 je kompleks silibina (13) i fosfatidilkolina.
Najznačajnija strukturna značajka spoja 53 je da je njegov C-30 položaj supstituiran natrijevom sulfonatnom skupinom.
Slika 5Flavonoidni lijekovi bez ažuriranih kliničkih podataka ili obustavljenih kliničkih ispitivanja i njihovih CAS brojeva (crvene oznake označavaju prirodne izvore)
Za daljnje razumijevanje kemijskih karakteristika identificiranih flavonoidnih lijekova i kliničkih kandidata, autori su proveli sustavnu kemoinformatičku analizu koristeći softver DataWarrior u kombinaciji s analizom glavnih komponenti (PCA).
Specifična analitička metoda je sljedeća: Na temelju referenciranja i odgovarajuće izmjene prethodno uspostavljenih metoda, softver za vizualizaciju i analizu kemijskih podataka otvorenog- izvora DataWarrior korišten je za izračunavanje deskriptora fizikalno-kemijskih svojstava za svaku strukturu. Ti deskriptori uključuju: molekularnu težinu (MW), broj donora vodikove veze (HBD), broj akceptora vodikove veze (HBA), izračunati koeficijent raspodjele oktanol-voda (cLogP), izračunatu topljivost u vodi (cLogS), broj rotirajućih veza (RotB), topološku polarnu površinu (tPSA), udio sp³-hibridiziranih ugljikovih atoma (Fsp³), broj aromatskih prstenova (RngAr), ukupna molekularna površina (TSA, aproksimirana pomoću otapala-dostupne površine (SASA) s van der Waalsovim radijusom i radijusom sonde od 1,4 Å), relativna polarna površina (relPSA, aproksimirana pomoću polarnih i nepolarnih SASA), broj stereocentara (nStereo), broj stereocentara po molekularnoj težini (nStMW), ukupni broj prstenova (Rings), broj prstenova koji sadrže heteroatome (RngH), udio heterocikla (RngHRs), udio aromatskih prstenova (RngArRs), indeks oblika molekule (ShapeIndex) i indeks molekularne fleksibilnosti (MFlexibility).
Konačno, kako bi vizualno prikazali distribuciju i raznolikost skupa spojeva u kemijskom prostoru, autori su upotrijebili analizu glavnih komponenti (PCA), multivarijantnu tehniku statističke redukcije dimenzionalnosti, projicirajući kompletan skup podataka deskriptora na dvije ili tri bezdimenzionalne ortogonalne osi glavnih komponenti formirane linearnim kombinacijama izvornih varijabli, čime se postiže njegova vizualizacija.
Slika 6 Rezultati usporedne analize fizikalno-kemijskih svojstava flavonoidnih lijekova stavljenih u promet i kandidata kandidata
Slika 7Analiza glavnih komponenti temeljena na strukturi i fizikalno-kemijskim svojstvima flavonoidnih lijekova
Ova bi studija mogla predstavljati dosad najsustavnije istraživanje stavljenih na tržište i kliničkih kandidata za flavonoide. Među flavonoidnim lijekovima, prirodno dobiveni flavonoidni spojevi čine 47,3%, što ukazuje da flavonoidna skela ostaje važan izvor za otkrivanje novih lijekova ili aktivnih koraka u farmaceutskom istraživanju i razvoju.
Naime, flavonoidni glikozidi čine 36,8% lijekova na tržištu. Iako takvi spojevi često nisu u skladu s Lipinskijevim pravilom pet, ipak se mogu uspješno razviti u lijekove. Jedno moguće objašnjenje je da se učinak glikozilacije na aktivnost flavonoida in vitro može razlikovati od stvarnog učinka in vivo. Konkretno, nakon oralne primjene, flavonoidni glikozidi često pokazuju usporedivu ili čak jaču bioaktivnost od odgovarajućih aglikona, zajedno s višim koncentracijama u plazmi i duljim prosječnim vremenima zadržavanja.
Osim toga, istraživanje je pokazalo da, u usporedbi s razvojem lijekova protiv raka, flavonoidni spojevi pokazuju veću vjerojatnost uspješnog razvoja u području liječenja kardiovaskularnih bolesti.
Ovaj pregled daje referencu za kasnija istraživanja, pomaže u sužavanju raspona pregleda i smanjenju troškova istraživanja i razvoja. Glavni članovi tima, profesor Xu Kuo i izvanredni profesor Ren Xia, navedeni su kao ko-prvi autori; Voditelj discipline, profesor Fu Xianjun i istraživač Zhang Peicheng s Instituta Materia Medica, Kineske akademije medicinskih znanosti i Medicinskog fakulteta Peking Union, služe kao su-autori za dopisivanje. Nadalje, Wang Jintao, zamjenik generalnog direktora konzultantskog odjela Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com") i istraživač Zhang Qin pružili su važnu tehničku podršku za ovu studiju.
Treba napomenuti da iako su autori iscrpno došli do relevantnih informacija, neki detalji su možda ipak izostavljeni, te su konstruktivne kritike i ispravci dobrodošli.
