Rak dojke najčešća je zloćudna bolest u svijetu, s 2,26 milijuna novih slučajeva u 2020. godini, što čini 11,7 posto ukupne incidencije raka.
Rak dojke jedan je od tumora ovisnih o receptorima spolnih hormona, njegova pojava i razvoj usko su povezani s estrogenom i progesteronom, estrogenom u tijelu i estrogenskim receptorima stanica raka dojke koji stimuliraju proliferaciju stanica raka. Rak dojke s pozitivnim estrogenskim receptorom (ER plus) najčešći je podtip raka dojke, koji čini oko 75 posto.
Endokrina terapija u kombinaciji s inhibitorima CDK4/6 prva je linija liječenja uznapredovalog raka dojke uzrokovanog ER-om. Međutim, mnoge pacijentice s uznapredovalim rakom dojke razviju otpornost na CDK4/6 inhibitore i postojeće endokrine terapije, dok akumuliraju mnoge mutacije, uzrokujući poteškoće u liječenju.
Mutacije u genu za estrogenski receptor 1 (ESR1) najčešći su mehanizam otpornosti na endokrinu terapiju, obično se javljaju u oko 30 posto pacijenata liječenih inhibitorima aromataze.
Selektivni depresori estrogenskih receptora (SERD) smanjuju stabilnost ER-a tako što se vežu za ER na površini stanica raka, potičući njihovu razgradnju normalnim mehanizmom stanične razgradnje proteina, čime se smanjuju razine ER-a i inhibiraju rast stanica raka.
Štoviše, za razliku od modulatora koji inhibiraju aktivnost estrogena, SERD može teoretski sveobuhvatnije inhibirati funkciju ER posredovanjem u razgradnji ER, i može riješiti otpornost na lijekove uzrokovanu mutacijom ER.
Međutim, trenutno postoji samo jedan SERD odobren na globalnoj razini, poznat kao fluvezetan. Fulvestrant (Faslodex), koji je razvila tvrtka Astrazeneca, odobren je za upotrebu kod pacijentica s rakom dojke u postmenopauzi čija je bolest napredovala nakon liječenja lijekovima protiv estrogena kao što je tamoksifen. I u kombinaciji s inhibitorom CDK4/6 pipersililom (Ibrance) za bolesnice s HR plus / HER2-metastatskim rakom dojke koji primaju ili su primali endokrinu terapiju, ali čija je bolest uznapredovala.
Faslodex je hit lijek u Astrazenecinom onkološkom nizu, ali je prodaja pala u nizu posljednjih godina jer patenti istječu. Trenutačno je tvrtka Chia Tai Tianqing, Hausen Pharmaceutical, Hangzhou Jiuyuan dobila odobrenje za proizvodnju generičkog lijeka za injekciju fluweisetn.
Zbog nedostataka fluvestrana, kao što je neprikladni način primjene (intraperitonealna injekcija), nedovoljna izloženost lijeku (ne može se postići maksimalna učinkovita izloženost) i slaba učinkovitost kod mutacije ESR1
Elakestrant
elacestrantu, jednom dnevno oralnom SERD-u koji je razvio Menarini /Radius za liječenje ER plus /HER2 -- uznapredovalog ili metastatskog raka dojke, FDA je u kolovozu odobrila prioritetnu reviziju s datumom PDUFA 17. veljače, 2023.
OP-1250
OP-1250, oralni lijek malih molekula razvijen od strane OlemaOncology koji kombinira potpuni antagonist estrogenskih receptora (CERAN) i SERD aktivnost, dobio je status ubrzanog postupka od FDA u srpnju ove godine za liječenje pacijentica s metastatskom dojkom rak s ER plus i HER2-. Ti su pacijenti prethodno primili jednu ili više endokrinih terapija (od kojih je barem jedna bila u kombinaciji s inhibitorom CDK4/6) za progresiju bolesti.
D-0502
Oralni D-0502 koji je neovisno razvio Yifang Biologic također je brzo napredovao i ušao je u fazu 3 kliničke faze. Prema prospektu tvrtke, D-0502 je pokazao dobru antitumorsku aktivnost i sigurnost u pretkliničkim studijama i kliničkim ispitivanjima, te se očekuje da će postati "najbolji u klasi" oralni lijek koji cilja SERD.
Većina gore navedenih SERD-ova primjenjuje se oralno, a vrste lijekova više nisu ograničene na male molekule. Arvinasov ARV-471 i ice SPAR AC682 su ER-ciljani depresanti proteolitički ciljanih himera (PROTAC) proteina.
Međutim, razvoj SERD-ova nije tekao glatko. Sanofi je u kolovozu najavio prekid amcenestrantova globalnog programa kliničkog razvoja nakon neuspjeha kliničkih ispitivanja AMEERA-3 i AMEERA-5 faze 2.
Štoviše, Faza 2 acelERA Roche Giredestranta za rak dojke nije uspjela u travnju, nedostajući primarna krajnja točka za PFS.
Međutim, vrijedi napomenuti da je nedavni usmeni SERD proboj! Očistite oblak razvoja ciljeva SERD-a.
Astrazeneca je danas objavila da je njezin oralni selektivni supresor estrogenskih receptora (SERD) sljedeće generacije kamizestrant (AZD9833) u liječenju pacijenata s lokalno progresivnim ili metastatskim rakom dojke s pozitivnim na estrogenski receptor (ER plus) dosegao svoju primarnu krajnju točku u kliničkoj studiji faze 2 SERENA{ {2}}. Čišćenje oblaka usmenih ciljeva SERD-a i poticanje razvoja ovog cilja.
Studija je bila multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje na 240 pacijenata za procjenu učinkovitosti i sigurnosti kamizestranta u odnosu na fluvestrant kod pacijenata s uznapredovalim ER plus / HER2-rakom dojke koji su prethodno primali endokrinu terapiju.
Rezultati: Bolesnici u skupini na kamizestrantu (75 mg i 150 mg) postigli su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje PFS-a u usporedbi s onima u skupini na fluvestrantu (500 mg). Osim toga, kamizestrant se dobro podnosio i sigurnost je bila u skladu s prethodnim izvješćima, bez pronađenih novih sigurnosnih signala.
camizestrant, novi oralni SERD i selektivni antagonist ER-a koji je neovisno razvila Astrazeneca, pokazao je antikancerogeno djelovanje u nizu pretkliničkih modela, uključujući mutacije aktivirane ER-om.
kamizestrant je trenutačno u dvije studije faze 3 koje su u tijeku, uključujući studiju Sina-4, za koju se očekuje da će uključiti 1402 pacijenta, za procjenu učinkovitosti i sigurnosti kamizestranta u kombinaciji s piperoksilom u odnosu na anastozol u kombinaciji s piperoksilom u prvoj liniji liječenja HR plus lokalno uznapredovali ili metastatski rak dojke.
Studija Sina-6, za koju se očekuje da će uključiti 302 pacijenta, ima za cilj procijeniti učinkovitost i sigurnost kamizestranta u kombinaciji s inhibitorima CDK4/6 (piperoksil ili abesili) u prvoj liniji liječenja bolesnika s HR i metastatskim rakom dojke s vidljivim ESR1 mutacijama.
U cjelini, industrija je vrlo optimistična u pogledu SERD-ova. Multinacionalne farmaceutske kompanije kao što su Astrazeneca i Roche, kao i domaće kompanije kao što su Hengrui Pharmaceutical i Simsen Pharmaceutical aktivno postavljaju svoje pozicije na ovom polju. I ta će se dominacija uskoro prekinuti, a očekuje se da će Elacestrant biti odobren za prodaju sljedeće godine. Jefferiesovi analitičari procjenjuju da će oralno SERD tržište, ako bude uspješno, vrijediti najmanje 7 do 8 milijardi dolara.
