Nedavno su Arvinas i Pfizer objavili da su podnijeli zahtjev za novi lijek (NDA) američkoj FDA za Vepdegestent, namijenjen liječenju pacijenata s ESR1-mutiranim ER+/HER2- uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke. Ovo označava prvi PROTAC lijek na svijetu koji je poslan na tržišno odobrenje.
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera), kao nova generacija ciljanih razgrađivača proteina, redefinira granice dizajna lijekova svojom sofisticiranom strukturom "molekularnog sendviča". PROTAC molekula koristi poveznicu za povezivanje jednog kraja koji se veže na ciljni protein i drugog kraja koji regrutira E3 ubikvitin ligazu. Ovaj proces označava ciljni protein ubikvitinom, vješto otimajući ubikvitin-sustav proteasoma za degradaciju ciljnog proteina.
Zahvaljujući svom jedinstvenom mehanizmu djelovanja, PROTAC je postao vrući smjer istraživanja u razvoju inovativnih lijekova. Privukla je značajnu pažnju industrije, posebno za ciljanje proteina koji se ne mogu liječiti, i smatra se jednom od novih tehnologija koje najviše obećavaju za probijanje trenutnih uskih grla u razvoju lijekova malih-molekula.
Slika 1. Mehanizam PROTAC-ubikvitinacije i proteasomalne razgradnje ciljnih proteina
Povijesna evolucija:
Od laboratorijskih istraživanja do kliničkih otkrića
Otkako je tim Crewsa 2001. godine sintetizirao prvi PROTAC koji razgrađuje MetAP2-, polje je prošlo kroz promjenu paradigme od "ere-temeljene na peptidima" do "revolucije svih-malih-molekula." Rani PROTAC-temeljeni na peptidima, iako su nudili prednosti ciljanja, suočavali su se s izazovima kao što su velika molekularna veličina, nestabilnost peptidne veze i poteškoće u sintezi i pročišćavanju. Nakon toga, istraživači su prihvatili dizajn PROTAC-a koji se sastoji od potpuno-malih-molekula. Ovi sve-PROTAC-ovi s malim molekulama koriste ligande malih molekula za regrutiranje ciljnog proteina i E3 ubikvitin ligaze, omogućujući brzu ciljanu razgradnju proteina, a istovremeno nude poboljšanu stabilnost, propusnost stanica i sintetsku izvedivost.
Godine 2019. ARVINAS, tvrtka koju je osnovao Crews, pokrenula je prvo kliničko ispitivanje androgenog receptora PROTAC na svijetu za liječenje raka prostate, označavajući početak ere kliničkog prijevoda.
Danas podnošenje Vepdegestranta na tržišno odobrenje predstavlja veliku prekretnicu na putu tehnologije ciljane razgradnje proteina od validacije koncepta do kliničke primjene.
Prema podacima s Yaozh.com, od sada, uz Vepdegestrant, više od 270 PROTAC-temeljenih novih lijekova nalazi se u globalnom procesu istraživanja i razvoja, s 33 već u kliničkim fazama, naglašavajući snažan rast ovog područja.
Slika 2. Globalni napredak istraživanja i razvoja PROTAC Therapeuticsa
Metaboličke zagonetke: Skriveni izazovi u razvoju PROTAC-a
Iako PROTAC-ovi nude brojne prednosti u pogledu svojstava-sličnih lijeku, njihov novi mehanizam djelovanja predstavlja jedinstven rizik kada se primjenjuju konvencionalne pretkliničke razvojne strategije malih-molekula. Godine 2023. Radna skupina za ciljanu razgradnju proteina Međunarodnog konzorcija za inovacije i kvalitetu u farmaceutskom razvoju (IQ) provela je istraživanje u kojem je sudjelovalo 18 tvrtki uključenih u razvoj ciljanih razgradivača proteina. Studija je imala za cilj identificirati najkritičnije izazove istraživanja i razvoja prepoznate tijekom predkliničke razvojne faze (Slika 3).
Slika 3 Globalna distribucija ključnih izazova u PROTAC R&D
Većina tvrtki smatra fizikalno-kemijska svojstva važnim fokusom istraživanja i sve su provele evaluacijske studije u ovom području. Sva preostala pitanja povezana su sa sigurnosnim studijama PROTAC-a. Sedamdeset-pet posto tvrtki vjeruje da je istraživanje ne-ciljne toksičnosti PROTAC-a i njihovih metabolita vrlo važno; međutim, 30% poduzeća još uvijek nije provelo studije evaluacije, vjerojatno zbog nedostatka učinkovitih metoda procjene. Slično teratogenim učincima talidomida na fetuse, ne-ciljane učinke nije lako otkriti ili pratiti u ne-kliničkim studijama toksičnosti.
Proučavanje metaboličkih karakteristika PROTAC-a i metabolita je složenije od proučavanja malih molekula. Čimbenici kao što su tip E3 ligaze u strukturi PROTAC-a, stabilnost POI liganda, duljina poveznice, mjesta povezivanja i varijacije u krutosti/fleksibilnosti utječu na metabolizam PROTAC-a. Stoga, kada se proučavaju metaboličke karakteristike i metaboliti PROTAC molekula, ne može se jednostavno temeljiti na zbroju metaboličkih karakteristika njihovih pojedinačnih dijelova liganda.
Metaboličko dekodiranje: od eksperimentalnog istraživanja do inteligentnog predviđanja
Pionirska studija Goraccijevog tima 2020. godine uČasopis za medicinsku kemijuotkrio je složen krajolik PROTAC metabolizma: čimbenici kao što su konfiguracija poveznice, stabilnost liganda i prostorna krutost zajedno tvore zamršenu metaboličku mrežu.
Studija je pokazala da skraćivanje duljine poveznice ili uvođenje krutih strukturnih jedinica (kao što su bifenilne skupine) može značajno poboljšati metaboličku stabilnost. Ovaj je nalaz u velikoj mjeri u skladu s algoritamskim zaključcima platforme za predviđanje mogućnosti drogiranja optADMET (Slika 4). Ova platforma koristi modele dubokog učenja za predviđanje ključnih parametara kao što su metabolička stabilnost, metaboliti i njihovi udjeli.
Slika 4. Predviđanje metaboličke stabilnosti za strukturnu optimizaciju povezivača pomoću optADMET platforme
Kao nova klasa spojenih molekula, metabolički proizvodi PROTAC molekula značajno se razlikuju od onih njihovih pojedinačnih komponenti. Uzimajući metabolizam molekule prikazane na slici 5 u nastavku kao primjer, literaturne studije pokazuju da su metabolički produkti PROTAC-a primarno koncentrirani u poveznici. Naša predviđanja korištenjem optADMET platforme za predviđanje mogućnosti drogiranja uvelike su u skladu s nalazima literature, a rezultati su prikazani na slici 6.
Slika 5. Shematski dijagram ciljne molekularne strukture PROTAC-a.
Slika 6. Rezultati predviđanja optADMET platforme za predviđanje mogućnosti drogiranja.
