U novoj studiji, istraživači s Weill Cornell Medical Collegea u Sjedinjenim Državama otkrili su da glasnička RNA (mRNA) sadrži kemijske markere ključne za antivirusnu obranu od stanica. Ovo otkriće otkriva 50 godina dugu misteriju o svrsi ovih kemijskih modifikacija i sugerira da krivo usmjerene modifikacije mRNA mogu biti u pozadini nekih autoimunih i upalnih bolesti. Rezultati su objavljeni online u časopisu Nature 1. veljače 2023. pod naslovom "Starenje mRNA oblikuje Cap2 metilom u mRNA sisavaca".
Konkretno, otkrili su da prisutnost uobičajene kemijske modifikacije na određenom mjestu na molekuli mRNA- -metilacija- - -pruža dodatnu zaštitu mRNA, štiteći je od poremećaja antivirusnih imunoloških mehanizama.
Dr. Samie Jaffrey, dopisni autor rada i profesor farmakologije na Medicinskom koledžu Weill Cornell, rekao je: "Još od 1970-ih znamo da modifikacije metila u određenoj mjeri leže u pozadini normalnog funkcioniranja mRNA. To je vrlo zadovoljavajuće, stoga , kako bismo konačno imali takvu spoznaju o njegovoj točnoj ulozi."
MRNA kopiraju aktivni geni, koji prenose upute prema van od DNK u jezgri do glavnog dijela stanice, gdje se prevode u proteine.
Laboratorij Jaffrey proučavao je mehanizme koje stanice koriste za regulaciju mRNA, na primjer, za promicanje ili inhibiciju njihovog prevođenja u proteine. Jedan od tih regulatornih mehanizama je dodavanje kemijskih modifikacija mRNA. Ove kemijske modifikacije često uključuju modifikacije metila. U prethodnom istraživačkom radu, tim Jaffreya razvio je metode za otkrivanje jedne od ovih metilnih modifikacija, metil-adenozina (m6A) - -, koji kontrolira stabilnost mRNA u stanicama. Promjena m6A može dovesti do različitih vrsta raka.
Međutim, mRNA često sadrži drugu kemijsku modifikaciju nazvanu Cap 2. U novoj studiji, Jaffrey i Vladimir Despic, prvi autor rada i postdoktorski znanstveni asistent u laboratoriju Jaffrey, proučavali su kemijsku modifikaciju, čija je funkcija ostala misterij.
MRNA, baš kao i DNK koja ih stvara transkripcijom, sastoji se od niza baza koji se nazivaju nukleotidi. Kada se napravi mRNA, njen prvi nukleotid je "prekriven (također poznat kao zatvaranje)" malom organskom molekulom. Prvi nukleotid je također modificiran spajanjem skupine koja se naziva metilna skupina.
Kada je ova vrsta metilacije prisutna na prvom nukleotidu, poznato je da mRNA ima standardnu kapicu "Cap 1", za koju je poznato da pomaže u zaštiti mRNA od imunoloških mehanizama koji prate sve što nalikuje virusnoj RNA na staničnoj membrani.
Intrigantno, neke mRNA dobivaju dodatnu metilaciju na svom drugom nukleotidu. Na pitanje zašto dolazi do ove dodatne "Cap 2" metilacije i zašto se pojavljuje na nekim mRNA umjesto na drugima, gotovo je nemoguće odgovoriti – uglavnom zato što biolozi nemaju dobar način da otkriju koja mRNA ima Cap 2 umjesto Cap 1 .
Jaffrey i Despic započeli su svoje istraživanje razvijanjem jedne takve metode- -koju nazivaju CLAM-Cap-seq- - - - -. Ovim su pristupom otkrili da se metilacija Cap 2 može dogoditi na bilo kojoj mRNA, ali relativno sporom brzinom, tako da se obično nalazi samo na onoj mRNA koja je prisutna u citoplazmi dulje vrijeme.
Na kraju su pronašli dokaze da dok Cap 1 uvelike smanjuje sposobnost mRNA da pokrene antivirusne mehanizme u stanici, Cap 2 pruža ključnu dodatnu zaštitu. Uočili su da kada je stanična mRNA samo tipa Cap 1, ta stanična mRNA aktivira upalne antivirusne mehanizme u stanicama, čak i u odsutnosti virusa.
No, ovi su autori otkrili da je previše Cap 2 također loše. Kada su njihove dizajnirane stanice brzo ugradile Cap 2 u mRNA, otkrili su da je mRNA invazivnih virusa počela preuzimati Cap 2, štiteći ih od imunološkog napada i dopuštajući tim virusima nekontrolirani rast. Jaffrey Said, "Mislimo da se Cap 2 metilacija događa vrlo sporo, ne vrlo brzo, kako bi se smanjila mogućnost da na kraju sakrije virusnu RNK koja se brzo replicira od otkrivanja imunološkog sustava."
Ova otkrića, osim što rješavaju dugotrajnu zagonetku Cap 2, otvaraju nove smjerove za translacijska istraživanja. Jedna od mogućnosti koju dr. Jaffrey sada istražuje je da je disfunkcija procesa Cap 1 / Cap 2 u osnovi nekih uobičajenih upalnih i autoimunih bolesti kao što je lupus i reumatoidni artritis, te bi korekcija ove disfunkcije mogla biti novi tretman za te bolesti.
Druga je mogućnost, kaže on, jačanje antivirusnog imuniteta inhibicijom Cap 2 u odsutnosti virusnih infekcija bez boljeg liječenja.
Jaffrey Said, " Također proučavamo mogućnost korištenja modifikacije Cap 2 smanjenjem upalnih učinaka terapijskih lijekova na bazi mRNA (uključujući cjepiva) u stanicama.
