Lijekovi za imunoterapiju raka koji se nazivaju inhibitori PD-1 naširoko se koriste za poticanje imunološkog sustava u borbi protiv raka, ali mnogi pacijenti ili ne reagiraju na te lijekove ili razviju otpornost. Novi kandidat za male molekule lijeka nazvan ABBV-CLS-484 koji se testira u ranoj fazi kliničkog ispitivanja ima za cilj poboljšati odgovor pacijenata na takve imunoterapije.
Sada, u novoj studiji, istraživači s The Broad Institute, AbbVie i Calico Life Sciences izvješćuju da lijek male molekule ABBV-CLS-484 usporava rast tumora i poboljšava preživljavanje pokusnih miševa kroz dva različita mehanizma - stvaranje tumora osjetljiviji na imunološki napad i jačanje aktivnosti imunoloških stanica. Nalazi su objavljeni online 4. listopada 2023. u časopisu Nature pod naslovom "Inhibitor PTPN2/PTPN1 ABBV-CLS-484 oslobađa snažan antitumorski imunitet".
Molekula djeluje tako da blokira proteine PTPN2 i PTPN1, koji inače isključuju sposobnost stanice da osjeti signale koji aktiviraju imunološke stanice. Ovi su autori otkrili da inhibicijom PTPN2/N1, molekula pretvara imunološke stanice zvane T stanice i NK stanice u učinkovitije ubojice tumorskih stanica, dok također čini tumorske stanice ranjivijima na napad. Blokiranje PTPN2/N1 također pomaže smanjiti iscrpljenost T-stanica, što je vrsta disfunkcije T-stanica za koju se smatra da je u korijenu otpornosti na određene imunoterapije raka.
Molekula djeluje tako da blokira proteine PTPN2 i PTPN1, koji inače isključuju sposobnost stanice da osjeti signale koji aktiviraju imunološke stanice. Ovi su autori otkrili da inhibicijom PTPN2/N1, molekula pretvara imunološke stanice zvane T stanice i NK stanice u učinkovitije ubojice tumorskih stanica, dok također čini tumorske stanice ranjivijima na napad. Blokiranje PTPN2/N1 također pomaže smanjiti iscrpljenost T-stanica, što je vrsta disfunkcije T-stanica za koju se smatra da je u korijenu otpornosti na određene imunoterapije raka.
Dvostruki mehanizam djelovanja molekule - ciljanje i na tumorske i na imunološke stanice - jedinstven je u usporedbi s drugim imunoterapijama raka, uključujući lijekove za PD-1, za koje ovi autori vjeruju da mogu objasniti zašto je molekula tako učinkovita u životinjskim modelima, a možda i ne čak se moraju koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima, kao što su anti-PD-1 terapije.
AbbVie i Calico Life Sciences otkrili su molekulu, nazvanu ABBV-CLS-484, 2017., nakon što su istraživači s The Broad Institute's Tumor Immunotherapy Discovery Engine (TIDE) otkrili da je gen PTPN2 obećavajući cilj imunoterapije raka (Nature, 2017. , doi:10.1038/nature23270). Tvrtke trenutno provode prvu fazu kliničkih ispitivanja ove molekule i druge srodne molekule pod nazivom ABBV-CLS-579, koju su također razvile.
Dr. Robert Manguso s Broad Institutea, suautor rada, rekao je: "Ovo je prilika bez presedana da se procijeni kako funkcionira imunološki odgovor. Sposobnost daljnjeg istraživanja ovog signalnog puta u kliničkim studijama je stvarno važna."
Manguso i Kathleen Yates zajedno vode program TIDE na Institutu Broad, koji koristi CRISPR zaslone i druge alate za sustavnu identifikaciju gena kao što je PTPN2 kod životinja koje rak koristi kako bi izbjegao imunološke terapije. TIDE-ova viša znanstvenica Hakimeh Ebrahimi-Nik i Christina iz AbbVie Baumgartner, viši glavni istraživač u tvrtki AbbVie, prvi su autori rada. Osim Mangusa i Yatesa, Jennifer Frost, istraživačica iz AbbVieja, i Philip Kym, potpredsjednik globalne medicinske kemije u AbbVieju, zajedno su vodili studiju u suradnji sa znanstvenicima Calico Life Sciences.
Yates je rekao: "Još uvijek me zadivljuje što smo od otkrivanja cilja u 2017. prešli na početak testiranja lijeka na pacijentima 2020. Koristeći ta partnerstva, resurse, tehnologije poput CRISPR-a i mogućnosti AbbViejeve medicinske kemije - sve ti se čimbenici spajaju i čini se kao da pritisnete gumb za premotavanje unaprijed."
Otkriće inhibitora aktivnog mjesta PTPN2/N1 ABBV-CLS-484.
Slika iz Nature, 2023., doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Slika iz Nature, 2023., doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Otkrivanje mehanizma koji ima potencijal promijeniti ljudske živote jedan je od najuzbudljivijih i najzahvalnijih dijelova rada znanstvenika koji otkriva lijekove", rekao je Baumgartner. Svaki dan radimo s osjećajem hitnosti i predanosti jer znamo da pacijenti čekaju Surađujući s našim partnerima u Calico Life Sciences i Broad Institute, u mogućnosti smo brzo otkriti, karakterizirati i razviti ove inovativne molekule."
Kym je dodao: "Identificiranje oralno bioraspoloživih lijekova malih molekula koji ciljaju na aktivno mjesto analoga fosfataze veliki je izazov. Doista, prethodni napori farmaceutske industrije da razvije inhibitore koji ciljaju aktivno mjesto fosfataze bili su neuspješni, i kao rezultat toga, je nadaleko prepoznat kao klasa 'neliječivih' meta, stoga je vrlo uzbudljivo vidjeti kako je ova suradnja uspjela u lansiranju ovog kliničkog kandidata prvog u klasi."
Marcia Paddock, koautorica rada i voditeljica novog ciljanog razvoja u onkologiji u Calico Life Sciences, rekla je: "Ova trosmjerna suradnja između Calico Life Sciences, The Broad Institute i AbbVie pokazuje da najbolje značajke akademske zajednice u kombinaciji s najbolje karakteristike industrije mogu ubrzati znanstveni napredak - u ovom slučaju, prevođenje ranih bioloških i ciljanih otkrića u kliničke spojeve, prve poznate inhibitore aktivnog mjesta fosfataze."
Kontrola raka
Godine 2017., u eksperimentu koji će kasnije postati osnova za TIDE, Manguso i istraživači uključujući W. Nicholasa Haininga (tada na Institutu za rak Dana-Farber, sada u Arsenal Bio) sustavno su pročešljali gotovo 2400 gena raka kod miševa, tražeći geni koji su tumore melanoma učinili više ili manje osjetljivima na PD-1 inhibitore PD-1 inhibitore. Ciljali su na gen PTPN2 i otkrili da izbacivanje gena čini tumorske stanice osjetljivijima na anti-PD-1 terapiju.
Ali Manguso i Yates imali su još jedan razlog za nadu: PTPN2 je visoko izražen u T stanicama, a prethodne studije su pokazale da njegovo izbacivanje može pomoći aktivirati te stanice, čime se poboljšava njihova sposobnost kontrole tumora. koji inhibira signalizaciju u važnom imunološkom putu zvanom JAK-STAT.
Međutim, budući da su te fosfataze jako nabijene, farmaceutske tvrtke su se borile da stvore inhibitore koji se vežu na aktivno mjesto fosfataze. To znači da i lijekovi koji se na njih vežu moraju biti jako nabijeni, što im otežava prolazak kroz staničnu membranu i ulazak u stanicu.
Bilo je dokaza u literaturi da bi to bilo vrlo teško, ali AbbVie je riješio ovaj problem na vrlo neustrašiv način," kaže Manguso. Ova kultura optimizma bila je vrlo važna za konačan uspjeh projekta."
Znanstvenici tvrtke AbbVie uspjeli su dizajnirati malu molekulu nazvanu ABBV-CLS-484 koja ulazi u stanice i veže se na fosfataze PTPN2 i PTPN1. Tumori kod životinja liječenih tom molekulom rasli su sporije i preživjeli dulje nego kod neliječenih životinja, što sugerira da bi ABBV-CLS-484, za razliku od mnogih drugih imunoterapija u nastajanju, mogao djelovati samostalno.
Ovi su autori također otkrili da su miševi liječeni i molekulom i lijekom protiv PD-1 pokazali veću korist, što sugerira da se molekula može koristiti u kombinaciji s drugim imunoterapijama kod pacijenata.
Usklađivanje učinkovitosti
Predvođeni Ebrahimi-Nikom s Broad Instituta i Baumgartnerom iz AbbVieja, ovi su autori, zajedno sa znanstvenicima iz Calica, otkrili mehanizam djelovanja lijeka malih molekula, što može objasniti zašto je tako učinkovit kod pokusnih životinja. Otkrili su da inhibicija PTPN2 i PTPN1 u tumorskim stanicama čini te stanice osjetljivijima na određene signale za ubijanje stanica koje proizvode imunološke stanice, a također čini NK i T stanice koje se bore protiv raka aktivnijima u životinjskim tumorima i uzorcima ljudske krvi.
Osim toga, čini se da ABBV-CLS-484 smanjuje iscrpljenost T stanica. T-stanice tretirane ovom molekulom ostaju funkcionalne i dijele se, pomažući u kontroli rasta raka čak i u situacijama u kojima se T-stanice inače bore za obavljanje svog posla, kao što su tumori gdje infiltracija imunoloških stanica nije vidljiva ili se proširila na druge dijelove tijela.
Ovi su autori otkrili da ABBV-CLS-484 dovodi do povećanja JAK-STAT signalizacije, što može pomoći u održavanju T stanica aktivnim i spriječiti njihovo propadanje. Ebrahimi-Nik je rekao da ovaj snažan učinak na T stanice nije primijećen u druge imunoterapije, uključujući lijekove protiv PD-1.
Rekla je: "Kada smo liječili životinje s našim inhibitorima malih molekula, primijetili smo da su specifične populacije CD8+ T-stanica u tumorima bile aktivnije - bile su učinkovitije, više proliferativne i manje iscrpljene. bili su vrlo impresionirani ovim."
TIDE istraživači trenutno rade sa znanstvenicima iz AbbVie, Calico Life Sciences i drugih timova na dizajniranju nove faze kliničkih ispitivanja i identificiranju markera pacijentovog odgovora na ABBV-CLS-484.
Yates je rekao: "Uklanjanje inhibicije JAK-STAT signalizacije u ovim T stanicama čini ih iznimno učinkovitim borcima na prvoj liniji, dok također uvelike smanjuje iscrpljenost T stanica. Koliko znamo, ovo nije primijećeno prije s imunoterapeuticima s malim molekulama. Vrlo smo u potrazi unaprijed saznati kako će to poboljšati odgovor pacijenata."
